Nuño de Guzmán siempre quiso rivalizar y opacar a Hernán Cortés, en primera instancia se dieron polémicas entre los límites del Pánuco y México. Posteriormente Nuño fue nombrado presidente de la primera Audiencia y en 1529 emprendió la conquista del Occidente de México. Pasó por los actuales estados de Michoacán, Jalisco, Zacatecas, Nayarit y Sinaloa, fundando sitios como Culiacán en 1531. A esta región le dio el nombre de La Mayor España, a lo que se opuso la Corona que ordenó que se llamara la Nueva Galicia, con capital en Santiago de Compostela (Tepic).
Nuño de Guzmán era originario de Guadalajara y le ordenó a Juan de Oñate que erigiera un pueblo con ese nombre. La primera Guadalajara fue fundada en Nochistlán en el año de 1532. Por el peligro que representaban los cazcanes se decidió reinstalar a Guadalajara en Tonalá, pero cuando se enteró Nuño de Guzmán, no le gustó la idea porque buscaba convertirse en marqués de esa región. Entonces se decidió buscar otro sitio para establecer Guadalajara escogiendo en 1535 a Tlacotlán. Ese mismo año Hernán Cortés realizaba su famosa expedición en Baja California, en el Golfo que lleva su nombre. En 1539 se le dio a Guadalajara el escudo de armas y el rango de ciudad.
La guerra del Mixtón
Desde que llegó Nuño de Guzmán al Occidente de México, se caracterizó por sus campañas sanguinarias, por ejemplo mató al rey purepecha Tangaxoan. Después tuvo algunos enfrentamientos con los grupos chichimecas entre ellos los cazcanes de Nochistlán y Teúl, que defendían su territorio conocido como Chimalhuacán el Viejo. Este grupo indígena, primero tuvo una actitud de resistencia, pero cada vez obtenía más triunfos el gobernador Diego Pérez de la Torre murió por heridas infligidas por los naturales. Otros grupos que se unieron a la rebelión fueron los tecos y los tecuixes.
Luego Cristóbal de Oñate fue fácilmente vencido al querer tomar el peñol de Nochistlán. Por si fuera poco el famoso conquistador Pedro de Alvarado, al querer someter la región murió al caer de su caballo, el 4 de julio de 1541. Esta situación preocupó enormemente al virrey de la Nueva España Antonio de Mendoza, quien decidió ir personalmente a someter a los indígenas. Iba acompañado de por Francisco Acoxitl de Tlalmanalco y Felipe Cusehuyhuitl de Texcoco.
El principal líder los cazcanes fue Tenamaxtle, señor de Nochistlán, junto con Pantecatl de Xalpa; además de Xiuhtecutli y Tenquitatl del cañón de Juchipila. Decidieron atacar a Guadalajara el 28 de septiembre de 1541, con muchas dificultades los españoles salieron victoriosos. En Nochistlán se unieron Oñate y el virrey Mendoza, se dirigieron al peñol del Mixtón, que fue tomado el 16 de diciembre de 1541.
Establecimiento definitivo de Guadalajara
La cuarta y última fundación de Guadalajara se dio el 14 de febrero de 1542, en el Valle de Atemajac, sitio que hasta la actualidad ocupa. Nuño de Guzmán fue enviado a la metrópoli, murió encarcelado en 1544. Dos años después se encontró plata en Zacatecas, que quedó adscrita a la Nueva Galicia. Tenamaxtle y los cazcanes se fueron a vivir a regiones de refugio y tuvieron participación en lo que se llamó la guerra chichimeca, en la segunda mitad del siglo XVI, a raíz de la fundación de Zacatecas. En 1552 se deportó a Tenamaxtle a España, donde se le llevó un juicio, fue defendido por el dominico fray Bartolomé de las Casas. En 1547 iniciaron sus funciones el obispado de Nueva Galicia con sede en Compostela y desde el punto de vista civil inició sus trabajos la Real Audiencia. En 1560 Guadalajara se convirtió en la capital de la Nueva Galicia.
Desde Zacatecas se consolidó la conquista y colonización de territorios en lo que hoy es Durango que formaron parte de la Nueva Vizcaya, sujeta en lo judicial a la Nueva Galicia. Guadalajara se fue fortaleciendo y se convirtió en lo político en la segunda ciudad más importante, incluso en el siglo XVIII, se pensó en la posibilidad de crear el virreinato de la Nueva Galicia, pero las reformas borbónicas en materia territorial, con el establecimiento de intendencias, evitó esta posibilidad.
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